Pišu: Izv. prof. dr. sc. Krunoslav Kuna, dr. med
  Ana Marija Stojić, dr. med.


Osnovni razlog razvoja osteoporoze jest starenje, kao i manjak estrogena, a koji ubrzava proces koštane pregradnje, što dovodi do gubitka koštane mase. Liječenje osteoporoze provodi se u svrhu smanjivanja gubitka koštane mase, a sastoji od općih mjera i specifičnoga farmakološkog liječenja. U žena u postmenopauzi korisne su preventivne mjere u svrhu smanjenja gubitka koštane mase, koje uključuju uzimanje adekvatne količine kalcija i vitamina D prehranom ili suplementacijom, primjerenu fizičku aktivnost, odricanje od pušenja i smanjenje pretjerane konzumacije alkohola. Navedeni postupci posebno su indicirani pri uzimanju lijekova koji povećavaju gubitak koštane mase, kao što su glukokortikoidi, citotoksični lijekovi (kemoterapija), antikonvulzivi i imunosupresivi. Bolesnici koji imaju osteoporozu i visok rizik za prijelome kostiju, uz navedene mjere, trebaju uzimati i specifičnu terapiju. Uz postojeće lijekove, trenutno se istražuje nekoliko potencijalnih agensa za koje se smatra da mogu povoljno utjecati na koštanu masu, poput inhibitora sklerozina (romosozumab).



Osteoporoza je metabolička koštana bolest karakterizirana gubitkom mineralnoga sadržaja i smanjenom gustoćom kostiju, a s obzirom na to da uzrokuje povećanu krhkost kostiju dovodi do posljedičnoga povećanja rizika za lomove kosti. Procjenjuje se da zahvaća 200 milijuna žena u svijetu – otprilike jednu desetinu žena do 60 godina života, jednu petinu žena do 70 godina života, dvije petine žena do 80 i dvije trećine žena do 90 godina života (1). Istraživanja su pokazalada je u Europi invalidnost uzrokovana osteoporozom veća nego ona uzrokovana karcinomima (uz iznimku karcinoma pluća) te je ista ili veća od invalidnosti uzrokovane kroničnim nezaraznim bolestima poput astme, reumatoidnog artritisa i srčanih bolesti, uzrokovanima povišenim krvnim tlakom (2).

Starenjem se funkcija spolnih žlijezda jajnika i testisa smanjuje, što dovodi do manjka hormona i usporivanja procesa izgradnje kosti te konačno dolazi do smanjenja koštane mase i razvoja osteoporoze.

Gubitak koštane mase u žena nastupa ranije nego u muškaraca. Žene ubrzano gube koštanu masu nakon menopauze, a nakon 65. godine života taj se gubitak izjednačuje u žena i muškaraca. U žena u postmenopauzi korisne su preventivne mjere u svrhu smanjenja gubitka koštane mase, koje uključuju uzimanje adekvatne količine kalcija i vitamina D prehranom ili suplementacijom, primjerenu fizičku aktivnost, odricanje od pušenja i smanjenje pretjerane konzumacije alkohola. Navedeni postupci posebno su indicirani pri uzimanju lijekova koji povećavaju gubitak koštane mase, kao što su glukokortikoidi, citotoksični lijekovi (kemoterapija), antikonvulzivi i imunosupresivi. Bolesnici koji imaju osteoporozu i visok rizik za prijelome kostiju, uz navedene mjere, trebaju uzimati i specifičnu terapiju (3).

Dijagnostika i klasifikacija osteoporoze

Dijagnoza osteoporoze se prema Svjetskoj zdravstvenojorganizaciji (SZO) uglavnom postavlja denzitometrijskim mjerenjem, odnosno određivanjem mineralne gustoće kostiju. Denzitometrija skeleta (engl. dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) kvantitativna je metoda koja se koristi razlikom u apsorpciji rendgenskih Xzraka u kosti i mekom tkivu za mjerenje mineralnoga sadržaja kosti, a dobivena vrijednost koštane mineralne gustoće iskazuje se u gramima po kvadratnom centimetru (engl. bone mineral density, BMD; g/cm2), ili se uspoređuju bolesnikove vrijednosti s referentnim rasponom za određenu populaciju, a odstupanje izražava u jedinicama standardne devijacije od vrijednosti za određenu populaciju (T-vrijednost ili Z-vrijednost).

Najčešće se kategorije dijele prema usporedbi BMD-a s prosječnim vrijednostima za mladu, zdravu osobu s vršnom koštanom masom koja se postiže u dobi oko 20–30 godina, pa T-vrijednost označuje odstupanje od prosječne vrijednosti vršne koštane mase osoba istoga spola u toj dobi. Odstupanje od vrijednosti prosječne koštane mase osoba iste dobi i spola je Z-vrijednost.

Prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije T-vrijednost veća od –1 označuje urednu koštanu mineralnu gustoću, T-vrijednost između –1 i –2,5 označuje osteopeniju, a T-vrijednost manja od –2,5 znači osteoporozu. Metoda se primjenjuje za postavljanje dijagnoze osteoporoze uz procjenu rizika prijeloma kao i u praćenju učinka liječenja (4).

Liječenje osteoporoze

Osnovni razlog nastanka osteoporoze jest starenje, kao i manjak estrogena, koji ubrzava proces koštane pregradnje, što dovodi do gubitka koštane mase, a osteoklasti povećavaju svoju aktivnost. Osim genetičkih čimbenika rizika (ženski spol, bijela rasa, niska tjelesna masa) u čimbenike rizika za razvoj osteoporoze spadaju i rana menopauza, prekomjerna potrošnja alkohola, pušenje, dugotrajna imobilizacija te dugotrajno uzimanje lijekova koji smanjuju koštanu masu. U protektivne čimbenike ubraja se estrogenska supstitucija, kao i prekomjerna tjelesna masa koja je povezana sa smanjenim rizikom za nastanak osteoporoze, ali nosi druge rizike za zdravlje.

Temeljni su ciljevi liječenja osteoporoze prevencija prijeloma, stabilizacija te povećanje koštane mase. Kod nastanka prijeloma cilj je uklanjanje simptoma i sprječavanje deformiteta kosti, uz očuvanje funkcionalne sposobnosti bolesnika te podizanje kvalitete života.

Prema preporuci Američkoga nacionalnog društva za osteoporozu (NOF), liječenje osteoporoze sastoji se od općih mjera i farmakološkoga liječenja (4, 5)

Opće mjere

Podrazumijevaju prekid loših navika te uklanjanje čimbenika rizika, a preventivne mjere zaštite od gubitka koštane mase jesu pravilna prehrana uz adekvatan unos kalcija i vitamina D te tjelesna aktivnost.

Unos kalcija i vitamina D.

Dodatak kalcija u hrani, ženama u menopauzi, donekle štiti od gubitka kortikalne kosti, a vitamin D pospješuje apsorpciju kalcija u tankome crijevu. Za žene starije od 50 godina preporučuje se unositi prehranom oko 1200 mg kalcija na dan te 800–1000 internacionalnih jedinica vitamina D na dan.

U slučaju nedovoljnog unosa prehranom, potrebno je uzimati nadomjestke kalcija i/ili vitamina D, a primjena kalcija obvezna je i uz liječenje bisfosfonatima (4, 5)

Tjelesna aktivnost

Naglašava se važnost djelovanja sile teže, odnosno mehaničkog opterećenja na koštani sustav, a istraživanja pokazuju da bi žene s osteoporozom trebale vježbati minimalno 30 minuta tri puta na tjedan. U metaanalizi 10 istraživanja pokazano je da tjelesna aktivnost smanjuje nastanak prijeloma u starijoj populaciji (4,8 prema 10,9 posto u kontrolnoj skupini; relativni rizik [RR] 0,49, 95% CI 0,31–0,76) (6). Starije osobe koje se bave tijelovježbom zadržavaju i spretnost, što je važno za izbjegavanje posljedica nespretnih padova (6).

Prestanak pušenja i izbjegavanje pretjerane konzumacije alkohola

Duhanski proizvodi snizuju razinu estrogena i dokazano su štetni za kostur, kao i za cjelokupno zdravlje te je bolesnike potrebno savjetovati i ohrabrivati da prestanu pušiti. Umjereno konzumiranje alkohola nema negativan utjecaj, međutim, redovito pijenje više od dvaju alkoholnih pića za žene ili tri za muškarce može biti štetno. Prekomjerni unos alkohola, odnosno alkoholizam povećava i rizik od padova (4).

Farmakološko liječenje osteoporoze

Odluka o načinu liječenja osteoporoze zasniva se na individualiziranom pristupu uz zajedničku odluku bolesnika i liječnika. Prema nalazima denzitometrije, odnosno T-vrijednosti, bolesnici se svrstavaju u kategorije rizika, a one s visokim rizikom za prijelom kosti, treba farmakološki liječiti.

Prema Cosmanu i suradnicima, farmakološka se terapija preporučuje u slučaju ranijega prijeloma kuka ili kralješka nakon male traume, u pacijentica s T-zbrojem manjim ili jednakim od 2,5 u području kuka, vrata bedrene kosti ili lumbalne kralježnice, u žena u postmenopauzi s osteopenijom kuka, vrata bedrene kosti ili lumbalne kralježnice uz 10-godišnju vjerojatnost za lom kuka jednaku ili veću od 3% te 10-godišnju vjerojatnost prijeloma uzrokovanog osteoporozom jednaku ili veću od 20% (bazirano na postupniku SZO-a FRAX) (4).

Farmakološko liječenje obuhvaća niz pripravaka koji su svrstani su u tri kategorije: lijekovi koji zaustavljaju razgradnju kosti, lijekovi koji potiču izgradnju kosti, lijekovi koji potiču izgradnju i zaustavljaju razgradnju kosti. Od navedenih, najčešće su u primjeni hormonska nadomjesna terapija estrogenima/gestagenima, bisfosfonati, selektivni modulatori estrogenskih receptora ili tzv. SERM-ovi (raloksifen), denosumab, stroncijev ranelat, teriparatid i kalcitonin.

Hormonsko (estrogensko/gestagensko) liječenje. Smatra se prvom linijom u prevenciji i liječenju osteoporoze u žena u perimenopauzi. Učinkovitost estrogena ovisi i o razdoblju koje je prošlo između prestanka funkcije jajnika i vremena uvođenja terapije, a najkorisniji se učinak postiže ako se primjene neposredno nakon menopauze, tj. prije nego se koštana masa smanji na veličinu rizika za prijelom. Primjenjuju se u žena u ranoj postmenopauzi u svrhu ublaživanja izraženih vazomotornih simptoma s urogenitalnom atrofijom i promjenama kože, uz poseban oprez u žena koje imaju sklonost tromboembolijskim incidentima, koronarnoj bolesti srca, moždanom udaru te karcinomu dojke ili endometrija, budući da mogu povisiti rizik za nastanak istih, te se u tim slučajevima ne savjetuju kao lijek izbora (7-10).

Bisfosfonati. Često se primjenjuju kao prva linija liječenja za većinu žena u postmenopauzi s osteoporozom, zatim u liječenju osteoporoze u muškaraca, kao i za liječenje osteoporoze inducirane lijekovima poput glukokortikoida i imobilizacijom. Povećavaju koštanu masu i smanjuju rizik za prijelom kosti zbog snažne inhibicije osteoklastične aktivnosti čiji učinak traje i nakon prestanka primjene lijeka. Nuspojave uključuju simptome gornjega gastrointestinalnog trakta, koje se mogu spriječiti ispravnim uzimanjem lijeka prema uputama proizvođača. Istraživanja pokazuju da alendronat, risedronat, ibandronat i zoledronat poboljšavaju mineralnu gustoću kostiju u postmenopauzalnih žena s osteoporozom (11, 12).

Pregledom istraživanja objavljenih između 2005. i 2014. godine pokazana je učinkovitost istih lijekova u prevenciji loma kralježnice u usporedbi s placebom, a isto je dokazano i u metaanalizi 34 istraživanja, kao i da alendronat, risedronat i zoledronat znatno smanjuju rizik za lom kuka i ostalih nekralježničnih lomova povezanih s osteoporozom (13, 14).

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM). Pripadaju skupini nesteroidnih lijekova koji se vežu na estrogenske receptore, ali djeluju različito na različita tkiva (na kost imaju estrogen-agonistički učinak, a na tkivo dojke i maternice antagonistički učinak).

Raloksifen je uobičajeno lijek izbora za prevenciju osteoporoze u bolesnica s povišenim rizikom za karcinom dojke. Više istraživanja pokazalo je da raloksifen povećava mineralnu gustoću kosti te dovodi do smanjenja prijeloma kralježnice, iako nije dokazan učinak na smanjenje nekralježničnih prijeloma (15,16). SERM-ovi ujedno smanjuju količinu masnoće u krvi i rizik za nastanak karcinoma dojke, a prema pojedinim autorima raloksifen, bazedoksifen i tamoksifen su dobar izbor za prevenciju karcinoma dojke u žena u postmenopauzi s povišenim rizikom (17). Ti lijekovi nemaju nepovoljnih utjecaja na tkivo dojke i maternice, dok je rizik za nastanak krvnog ugruška jednak kao i kod HNL-a. Metaanaliza devet istraživanja koja su uključivala 24.523 žene u postmenopauzi pokazala je da raloksifen povećava rizik za duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. SERMovi ponekad uzrokuju grčeve u nogama i pogoršavaju valunge u menopauzi (18)

Stroncijev ranelat. Pripada u noviju generaciju lijekova za liječenje osteoporoze, a ima dvojako djelovanje istodobno potičući stvaranje kosti i njezinu razgradnju. Neupitno je dokazan njegov učinak na povećanje koštane mase, međutim potrebna su dodatna ispitivanja da bi se isključilo moguće negativno djelovanje na ostale organske sustave u tijelu, pa je u posljednje vrijeme njegova primjena ograničena. Lijek se može preporučiti bolesnicima u kojih liječenje drugim lijekovima nije moguće ili je izostao učinak na bisfosfonate. Kontraindicirano ga je primijeniti u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću ili anamnezom tih bolesti te u bolesnika s nereguliranim povišenim krvnim tlakom (21).

Tibolon. Sintetički steroid koji ima estrogeno, gestageno i androgeno djelovanje te pripada skupini lijekova koji se primjenjuju za hormonsko nadomjesno liječenje. Povoljno djeluje na različita tkiva u tijelu, kao što su mozak, rodnica i kosti, uz ublaživanje vazomotornih simptoma u klimakteriju, poput navale vrućine i noćnoga znojenja, ima povoljan učinak na urogenitalnu atrofiju, spolnu disfunkciju u žena i raspoloženje, a bez negativnog utjecaja na maternicu i dojku. Prevenira gubitak koštane mase u žena u ranoj postmenopauzi, a također smanjuje rizik za prijelom kralježnice (22, 23).

Kalcitonin. Hormon koji proizvode parafolikularne C-stanice štitnjače a koji sprječava razgradnju kosti te na taj način povećava gustoću koštane mase u kralježnici, a može se primijeniti u obliku nosnoga spreja koji ima analgetički učinak smanjujući bol uzrokovanu vertebralnim prijelomima (24).

Potencijalni lijekovi za liječenje osteoporoze

Trenutno se istražuje nekoliko potencijalnih agensa za koje se smatra da mogu povoljno utjecati na koštanu masu. To su inhibitori sklerozina (romosozumab) i katepsin K inhibitori (odanakatib). Inhibitori sklerozina (romosozumab). Sklerozin, koji stvaraju osteociti inhibira stvaranje kosti, a u istraživanju na miševima utvrđeno je da je sklerozin ključni negativni regulator stvaranja trabekularne i kortikalne kosti. Romosozumab je monoklonsko protutijelo koje inhibira sklerozin, a ima dvostruki učinak na kost povećavajući izgradnju kosti uz smanjenu resorpciju.

Istraživan je u istraživanju na 7180 žena u postmenopauzi s osteoporozom, koje su primale romosozumab ili placebo u razdoblju od 12 mjeseci, 210 mg jednom mjesečno. Primjena romosozumaba povezuje se sa sniženim rizikom za prijelom kralježnice u odnosu na placebo nakon 12 mjeseci (73% manji rizik, P <0,001) i nakon 24 mjeseca (75%, P <0,001).25 U skupini koja je primala romosozumab primijećen je jedan atipični prijelom bedrene kosti i dva slučaja osteonekroze.25

Katepsin K inhibitori (odanakatib). Katepsin K je proteaza osteoklasta, koja ima ulogu u resorpciji kosti točnije u razgradnji kolagena tipa I. Istraživanje provedeno tijekom dviju godina pokazalo je da tjedna primjena odanakatiba povećava mineralnu gustoću kosti (BMD) u lumbalnoj kralježnici i kuku u žena u postmenopauzi s niskom početnom mineralnom gustoćom kostiju.26 Slično povišenje mineralne gustoće kosti pokazano je i u drugim istraživanjima.27,28 Međutim, nedavno je primijećeno da odanakatib statistički značajno povisuje rizik za moždani udar te je trenutno prekinut program razvoja lijeka (29).

Trenutno su u tijeku i klinička istraživanja lijekova za cijeljenje prijeloma (između ostalih i projekt Osteogrow Hrvatskoga društva za kalcificirana tkiva) u kojemu se iskorištava krvni ugrušak dobiven iz bolesnikove krvi, a koji služi kao nosač koštanoga morfogenetskog proteina 6 (BMP6) (30).

Zaključak

Osteoporoza u žena u postmenopauzi može se prevenirati i liječiti individualiziranim pristupom baziranom na izboru lijekova ovisno o učinkovitosti, riziku i cijeni trebale bi se primjenjivati u svih bolesnica, a podrazumijevaju adekvatan dnevni unos kalcija i vitamina D u organizam, odricanje od štetnih navika poput pušenja i pretjerane konzumacije alkohola, uz primjerenu fizičku aktivnost. Hormonsko nadomjesno liječenje smatra se prvom linijom u prevenciji i liječenju osteoporoze u žena u perimenopauzi te ranoj postmenopauzi, a primjenjuje se kad postoje i simptomi manjka estrogena u najnižoj učinkovitoj dozi, naravno, ako ne postoje druge kontraindikacije za primjenu. Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), odnosno najčešće upotrebljavani raloksifen primjenjuje se za prevenciju i liječenje postmenopauzalne osteoporoze uz smanjenje rizika za vertebralne prijelome u bolesnica s povišenim rizikom za karcinom dojke. Kao prva linija liječenja žena u postmenopauzi, za liječenje sekundarne osteoporoze inducirane lijekovima i kroničnim bolestima, te za liječenje osteoporoze u muškaraca, primjenjuju se oralni bisfosfonati koji inhibiraju razgradnju kosti uz relativno malo nuspojava.

Denosumab, kao i teriparatid primjenjuju se za liječenje osteoporoze s visokim rizikom za prijelome, ili već nastalim prijelomima, u postmenopauzalnih žena i muškaraca te u bolesnika u kojih je izostao učinak bisfosfonata.

Literatura

1. Watts NB, Lewiecki EM, Miller PD, Baim S. National Osteoporosis Foundation 2008 Clinician‘s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis and the World Health Organization Fracture Risk Assessment Tool (FRAX): what they mean to the bone densitometrist

and bone technologist. J Clin Densitom. 2008 Oct-Dec;11(4):473-7.

2. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006 Dec;17(12):1726-33.

3. Compston J, Bowring C, Cooper A, et al.; National Osteoporosis Guideline Group. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013. Maturitas.

2013 Aug;75(4):392-6.

4. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Erratum to: Clinician‘s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2015 Jul;26(7):2045-7.

5. Hrvatski konsenzus o osteoporozi. Smjernice za dijagnostiku, prevenciju i liječenje osteoporoze (medicina temeljena na dokazima). Medix 2013;18 (104/105):68-73.

6. Kemmler W, Haberle L, von Stengel S. Effects of exercise on fracture reduction in older adults: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2013 Jul;24(7):1937-50.

7. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women‘s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.

8. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women‘s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013 Oct 2;310(13):1353-68.

9. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;(7):CD004143.

10. Nelson HD, Walker M, Zakher B, Mitchell J. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):104-13.

11. Yates J. A meta-analysis characterizing the doseresponse relationships for three oral nitrogen-containing bisphosphonates in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):253-62.

12. Zhang J, Wang R, Zhao YL, et al. Efficacy of intravenous zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis: a meta-analysis. Asian Pac J Trop Med. 2012 Sep;5(9):743-8.

13. Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review. Ann Intern Med. 2014 Nov 18;161(10):711-23.

14. Freemantle N, Cooper C, Diez-Perez A, et al. Results of indirect and mixed treatment comparison of fracture efficacy for osteoporosis treatments: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):209-17.

15. Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, et al.; Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IV. Metaanalysis of raloxifene for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev. 2002 Aug;23(4):524-8.

16. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al.; Mulitple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Aug;87(8):3609-17.

17. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al.; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing breast cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Jun;3(6):696-706.

18. Adomaityte J, Farooq M, Qayyum R. Effect of raloxifene therapy on venous thromboembolism in postmenopausal women. A meta-analysis. Thromb Haemost. 2008 Feb;99(2):338-42.

19. Cranney A, Papaioannou A, Zytaruk N, et al.; Clinical Guidelines Committee of Osteoporosis Canada. Parathyroid hormone for the treatment of osteoporosis: a systematic review. CMAJ. 2006 Jul 4; 175(1):52-9.

20. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al.; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.

21. Cianferotti L, D‘Asta F, Brandi ML. A review on strontium ranelate long-term antifracture efficacy in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2013 Jun;5(3):127-39.

22. Gallagher JC, Baylink DJ, Freeman R, et al. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Oct;86(10):4717-26.

23. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al.; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-708.

24. Mehta NM, Malootian A, Gilligan JP. Calcitonin for osteoporosis and bone pain. Curr Pharm Des. 2003;9(32):2659-76.

25. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016 Oct 20;375(16):1532-43.

26. Bone HG, McClung MR, Roux C, et al. Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J Bone Miner Res. 2010 May;25(5):937-47.

27. Eastell R, Nagase S, Ohyama M, et al. Safety and efficacy of the cathepsin K inhibitor ONO-5334 in postmenopausal osteoporosis: the OCEAN study. J Bone Miner Res. 2011 Jun;26(6):1303-12.

28. Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect. J Bone Miner Res. 2011 Feb;26(2):242-51.

29. Mullard A. Merck &Co. drops osteoporosis drug odanacatib. Nat Rev Drug Discov. 2016 Sep 29;15(10):669.

30. Grgurević L, Dumić Čule I, Vukičević S. OSTEOGROW – nova terapija za koštanu regeneraciju. Fiz rehabil med. 2016;28(1-2):102-10.